卵巢癌很难治疗，传统的化疗方案对黏液性卵巢癌疗效较差。恩曲替尼是一种泛癌种的酪氨酸激酶抑制剂，尽管它在其他癌种患者的治疗过程中表现出病灶显著缓解和耐受性，但在卵巢癌患者中的应用数据有限。本文报告了首例成功使用恩曲替尼治疗黏液性卵巢癌患者的病例。一位51岁的女性，患有KANK1-NTRK3基因融合的IVB期黏液性卵巢癌。在常规化疗中出现病灶进展和临床病情恶化。使用恩曲替尼治疗后，迅速改善患者的临床症状，部分缓解显著，肿瘤标志物持续下降。 上皮性卵巢癌通常被诊断为晚期，长期生存率低于20%（Elias等人，2018年）。与晚期上皮性卵巢癌的其他组织学亚型相比，III/IV期黏液性卵巢癌通常具有预后不良，对标准化疗的疗效不显著，因此总生存期较短（Bamias等人，2010）。最近，下一代测序（NGS）技术使实体肿瘤基因突变图谱得以鉴定，从而揭示潜在的治疗靶点。获批用于泛癌种的靶向药物的出现，为一些患者带来了新的治疗选择（Meagher等人，2018年）。 恩曲替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前已被FDA批准用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌患者，以及神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合的实体肿瘤患者。在NCCN卵巢癌临床实践指南中，恩曲替尼也被列为复发性NTRK基因融合阳性上皮性卵巢癌患者可使用的治疗方案（Armstrong等人，2022年）。恩曲替尼已被证明具有持久的抗肿瘤活性，包括患者在一线化疗后疾病进展的情况下，具有相对良性的不良反应特征（Doebele等人，2019年）。NTRK基因的融合通过与下游信号通路如RAS、MAPK和PI3K相关的酪氨酸受体激酶（TRK）引起致癌基因激活。NTRK基因融合在卵巢癌中的发生率很低，可能低于1%，但仍代表着患者可以从精准治疗中受益（Harbin等人，2022）。 关于恩曲替尼在卵巢癌中的应用，现有的数据有限。日本2022年的一份病例报告，详细介绍了恩曲替尼用于治疗TPM3-NTRK1融合的复发性卵巢癌患者。Endo等人报告中认为患者使用恩曲替尼治疗失败，是由于肿瘤样本中NTRK蛋白表达缺失（Endo等人，2022）。但是恩曲替尼在治疗其他携带NTRK融合的癌症患者上取得了成功。本文病例中，恩曲替尼被用于治疗KANK1-NTRK3融合的铂类难治性黏液性卵巢癌患者。本文是首例发表的关于该药治疗卵巢癌疗效的病例报告。 病 例 一名51岁女性，因腹痛加重到急诊科就诊，发现患者腹部影像学检查结果异常。患者在前几个月经历了腹痛、腹胀、恶心、呕吐、早饱和体重减轻等进行性症状。 在急诊室，患者有腹胀、贫血、白细胞减少、白蛋白低和碱性磷酸酶升高等症状。检测了肿瘤标志物。CT扫描显示下腹部和骨盆处有一个囊性肿块，有细小分隔，最大直径约20cm。有网膜结块、癌变和腹水，无淋巴结节肿大。影像学还显示肝囊肿，肝内胆管扩张，胰头肿块伴胰管扩张和弥漫性双基底肺结节。由于并存的胰腺肿块和对原发肿瘤的初始类型不确定，因此进行了其他影像学检查，包括腹部CT、MRCP、超声和PET扫描。所有的影像学检查结果相似，多学科肿瘤委员会根据影像学检查结果认为不是胰腺癌。 在对网膜、胰腺和肺部进行非诊断性活检后，患者进行了子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术和阑尾切除术，并对腹膜沉积物进行取样。最终病理显示卵巢肿块含有黏液性交界性肿瘤，阑尾、输卵管和腹膜内有浸润性黏液植入物，患者确诊为原发性黏液性卵巢癌。 随后患者接受了两个周期的奥沙利铂130mg/m2和卡培他滨1000mg/m2的联合治疗（第1-14天口服），肿瘤负荷显著进展。患者治疗前CA19-9为2713U/mL，CA125为235U/mL。经过两个周期的初始治疗后，CA19-9上升到12937，CA125上升到303。化疗期间患者耐受性差，健康状况恶化，体重明显下降，伴随顽固性恶心呕吐和便秘。OmniSeq肿瘤分析显示患者KANK1-NTRK3融合。 由于患者的恶病质，被转到内科进行营养优化治疗，同时开始每天口服600mg恩曲替尼。患者在治疗开始时依赖TPN（全胃肠外营养）且严重营养不良。治疗仅四个多星期后，CA19-9 水平已降至100，CA125 降至209。患者恢复对PO（口服）摄入的耐受性，并停用TPN。在后续12周的治疗中，肿瘤标志物继续下降，CT 扫描显示较小的肺部病变伴有持续性积液和腹水。12周后患者添加贝伐珠单抗15mg/kg治疗持续性腹水。增加这一治疗后，患者需要做胸腔穿刺的频率从每周或隔周，减少到每月或隔月。患者对贝伐珠单抗无不良反应。 NTRK突变在卵巢癌患者中的发生率低，但仍代表着靶向药物的新靶点，患者可以从靶向治疗中受益。（Konstantinopoulos 等人，2020 年）。恩曲替尼是治疗NTRK突变患者的靶向药物之一。在原始临床试验数据中，它显示出57.4%的客观缓解率，50%的部分缓解率，10.4个月的中位缓解持续时间和11.2个月的中位无进展生存期。该试验包括一名患有 NTRK 基因融合的卵巢癌患者，但没有详细描述结果（Doebele 等人，2019 年）。恩曲替尼最常见的不良反应包括味觉障碍、头晕、感觉异常、头痛、胃肠道症状、疲劳、外周水肿、发热、呼吸困难、咳嗽、关节痛、肌痛、体重增加和贫血，其中许多不良反应与剂量有关。它是一种耐受性良好的药物，只有4%参与研究的患者因不良事件而停止使用（ Doebele 等人，2019 年）。 随着随访时间的延长和样本量的增加，恩曲替尼的最新数据显示其客观缓解率为61.2%，完全缓解率为15.7%，对NTRK融合阳性实体瘤患者疗效显著，包括两种携带NTRK突变的妇科癌症患者（未指明癌种）。既往未接受过全身化疗的患者的缓解率更高。其中位无进展生存期为13.8个月，且耐受性良好，停药率低（Demetri 等人，2022 年）。Demetri 等人报告显示了恩曲替尼在治疗NTRK基因融合的难治性卵巢癌患者中的前景。据知，一份既往报告展示了使用恩曲替尼在其他亚型卵巢癌患者中的应用。在该病例情况下，使用恩曲替尼无效，表明可能存在假阳性基因结果或者NTRK 重排可能并不总是组成型表达（Endo 等人，2022 年）。本文中展示了首例使用恩曲替尼成功治疗携带NTRK3融合的黏液性卵巢癌患者报告，显示了下一代测序的重要性，尤其是在经历疾病进展，治疗不耐受或肿瘤耐药的患者中。 参考文献：Olivia G. Beck, Melissa M. Hardesty, Entrectinib use in a platinum-refractory mucinous ovarian cancer harboring a NTRK3 gene fusion, Gynecologic Oncology Reports, Volume 47, 2023, 101187,ISSN2352-5789,https://doi.org/10.1016/j.gore.2023.101187. 背 景
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